Résumé des journées de l’EADO par le Pr Boussemart, comme si vous y étiez !

Jour 1 – 21 Avril 2022

Chers Confrères,

C’est avec grand plaisir que je vous retrouve cette année encore pour les résumés du congrès EADO qui se tient en présentiel (enfin !) à Séville. C’est le premier congrès international d’oncodermatologie qui se tient en présentiel depuis la pandémie, et cela fait beaucoup de bien.

Le congrès a commencé ce 21/04 par une mise à jour des connaissances sur les risques cutanés relatifs aux transplantés d’organes, par le groupe SCOPE « skin care in organ transplant patients », groupe de dermatologues européens fondé il y a plus de 20 ans, pour optimiser la prise en charge dermatologique propre aux patients greffés. (plus d’informations sur leur site web https://www.scopenetwork.org/ )

1- Alors que la première transplantation rénale date de 1954 à Boston, le risque accru de cancers cutanés n’a été décrit qu’en 1973, est n’est toujours pas résolu aujourd’hui. C’est ainsi qu’Alessandra HANDISURYA a rappelé l’incidence toujours très augmentée des carcinomes épidermoïdes cutanés chez le patient transplanté (x65 à 100 par rapport à la population générale). Ces carcinomes sont multiples, à croissance relativement rapide et douloureuse, et fréquemment en lien avec une co-infection HPV (human papilloma virus). De l’ADN de beta HPV est détectable dans 80% des carcinomes épidermoïdes des greffés vs 40% des carcinomes épidermoïdes cutanés « classiques ». L’HPV permet de faire survivre des kératinocytes ayant subi des agressions génotoxiques. Une séropositivité beta HPV au moment de la transplantation tendrait même à prédire la survenue ultérieure de carcinome épidermoïde (p =0,043). L’HPV est aussi responsable dans cette population de l’incidence plus élevée de verrues cutanés, papillomes/condylomes oro-génitaux, voire néoplasies génitales.

L’exemple de la souris transgénique exprimant le beta HPV8 dans son épiderme a montré une augmentation de papillomes cutanés et carcinomes épidermoïdes sous exposition UV (Uberoi A. et al., PLOS pathog 2016), a fortiori en cas d’immunodépression (Dorfer S. et al., Am J Transplant 2021). De façon intéressante, l’HPV semble facilitateur pour déclencher le carcinome mais pas nécessaire pour entretenir son évolution ultérieure. Se pose donc la question du vaccin HPV en prévention chez tout transplanté d’organe, même après l’adolescence (essais cliniques en cours).

2- Alexandra GEUSAU a ensuite rappelé le rôle de l’exposition solaire dans la survenue des carcinomes épidermoïdes des transplantés, avec notamment la mise en cause de l’exposition intentionnelle de loisirs du corps complet (plage,… ). Le risque augmente notamment sur phototype clair, notamment les patients porteurs de certains variants du gène MC1R, présentant les yeux bleus ou verts ou des kératoses actiniques. Le « Skin aging score » (score de vieillissement cutané, avec ses composantes intrinsèque et extrinsèque) permet de calculer le « TSA score » (total skin aging score), pour préciser le risque individuel.

3- Bruno WATSCHINGER, néphrologue, a quant à lui remis en cause l’irrévocable contre-indication théorique de transplantation rénale en cas d’ATCD de cancer (y compris cutané). Il a critiqué les décisions strictement basées sur le SIR (ratio d’incidence standardisée, Benoni et al, Transplant Int 2020). En effet, beaucoup de SIR de cancers sont augmentés chez le patient greffé rénal par rapport à la population générale (carcinomes épidermoïdes cutanés; labiaux, …). Mais selon lui le SIR devrait, dans cette population, être interprété par rapport à la population des patients dialysés, puisque l’alternative à la transplantation rénale reste la dialyse. Or chez les dialysés, il y existe un risque x4 de cancer du rein, mais aussi un risque x9 de sarcome de Kaposi, x2 de mélanome, etc… Il existe en pratique un risque de cancers tous confondus de 10% sur 5 ans de dialyse, et un risque de mortalité de 5% par an, notamment par risque cardio vasculaire extrême, nettement réduit chez les transplantés (même si cette dernière population est certes sélectionnée). Cela explique la tendance actuelle à revoir à la baisse la contre-indication théorique de transplantation rénale chez les patients avec ATCD de cancer en rémission. Par exemple, un antécédent de mélanome in situ ne devrait plus représenter une contre-indication formelle. Pour les mélanomes invasifs, les décisions se discutent au cas par cas.

4- Deniz SECKIN était la 4e oratrice de la journée. Elle a parlé des PTLD : « Post transplant lymphoproliferative disorders », ou syndrome lymphoprolifératif post-greffe (1 à 2% des greffés rénaux). Le PTLD est souvent lié à une infection EBV au décours de la transplantation, et concerne majoritairement les hommes (77%) autour de l’âge de 58 ans.

Certains PTLD ont une présentation cutanée, plus souvent secondaire que primitive, mais il s’agit d’une entité à connaître, pouvant se présenter sous forme de lymphome anaplasique à grandes cellules ou de mycosis fongoides, particulièrement agressifs dans ce contexte de transplantation. La plupart des PTLD cutanés primitifs sont d’origine lymphocytaire T (69%), le reste dérivant des lymphocytes B (31%, associés à EBV dans 91% des cas, de relativement meilleur pronostic). L’oratrice regrettait que cette entité reste souvent oubliée des classifications de lymphomes cutanés.

5 – Catherine A. Harwood a traité le sujet des complications cutanées des patients transplantés de « couleur » (phototypes IV à VI), qui représentent 2/3 des patients candidats à la transplantation à Londres où elle exerce. Sans surprise, les carcinomes et mélanomes cutanés sont beaucoup plus rares dans ces populations que chez les patients transplantés de phototype clair. Le seul cas de mélanome métastatique qu’elle a rapporté à propos d’un patient de phototype foncé était en réalité un cas transmis par le donneur d’organe.

Par contre, les patients transplantés à phototype foncé restent sujets aux néoplasies HPV induites, ce qui nécessite une vigilance clinique anogénitale attentive de la part du dermatologue. Les sarcomes de Kaposi affectent en particulier les populations originaires d’Afrique sub saharienne, en raison de la forte prévalence HHV8 endémique.

Enfin, l’éviction solaire couplée au phototype foncé, favorisent les carences en vitamine D, à rechercher voire à supplémenter.

4- 6- Le dernier orateur de la session des transplantés, Jan Nico Bouwes Bavinck, nous a conté sa rétrospective de 30 ans de dermatologie auprès de transplantés d’organe à Leiden. Il a participé à démontrer l’intérêt de acitrétine, qui à la dose de 30mg/j permet de retarder l’apparition des carcinomes épidermoïdes dans un essai en double aveugle vs placebo (JN Bavinck et al., JCO 1995). Aujourd’hui, il préconise plutôt de commencer à 10mg/j, et de se limiter à 20mg/j maximum, en raison des effets secondaires à type de lèvres sèches, perte de cheveux. Après exérèse d’un carcinome épidermoïde, l’intérêt du sirolimus a été décrit dans JCO 2013 mais ce traitement immunosuppresseur est relativement mal toléré et son utilité est discutable au-delà de 2 ans post exérèse.

La prévention est d’importance majeure, comme l’a rappelé le Dr Nageli, avec son cas de patient transplanté pulmonaire atteint de carcinome épidermoïde métastatique (primitif de lèvre, forte charge mutationnelle), décédé sous anti PD-1 (cemiplimab), pour rejet de greffon malgré une rémission complète du carcinome.

Keynote lecture1

La première session pleinière du congrès était dédiée à la dermoscopie des lésions non pigmentées, présentée par le Pr Aimilios Lallas. Contrairement aux lésions pigmentées, la dermoscopie des lésions non pigmentées mène plus à l’indication ou non de procéder à une biopsie/exérèse qu’au diagnostic exact de la lésion. Il a été en effet démontré que la dermoscopie améliore significativement la capacité des dermatologues à poser un diagnostic de lésion non pigmentées, mais ce diagnostic reste erroné dans 2/3 des cas dans une étude parue dans le Blue Journal il y a quelques années.

Le Pr Aimilios Lallas a décrit les 2 différents algorithmes à adopter en cas de lésion non pigmentée : le premier en cas de lésion en relief (« nodulaire ») et le second en cas de lésion plane.

En cas de lésion en relief (« nodulaire ») :

D’abord, recherche la présence de « lacunes » (structures vaculaires arrondies).

Si elles sont présentes, sans autre vaisseau visible que des lacunes, il s’agit d’un angiome, pas de biopsie nécessaire.

Si elles sont absentes, le deuxième signe à rechercher est la présence de vaisseaux en virgule (« Comma vessels » en anglais). Leur présence authentifie le diagnostic de naevus dermique, lésion qui a tendance à perdre sa pigmentation avec l’âge.

En cas d’absence de lacunes et de vaisseaux en virgule, la présence de vaisseaux linéaires en encorbellement (« White clods linear vessels » ), en périphérie, est à rechercher, pour poser le diagnostic d’hyperplasie sébacée.

Si tout cela est absent mais qu’il y a présence de vaisseaux en épingle à cheveux (« Milial brain like hairpin » ), il s’agit d’une kératose séborrhéique.

En l’absence de tous les signes sus-cités, une histologie est recommandée.

En cas de lésion plane :

En cas de présence d’ulcération : les vaisseaux linéaires ramifiés évoquent un carcinome basocellulaire superficiel. L’absence de ces vaisseaux doit motiver la biopsie (CE ? CBC ? mélanome ?).

En l’absence d’ulcération : les vaisseaux glomérulaires, hélicoïdaux ou linéaires courts évoquent une maladie de Bowen, tandis que le reste doit motiver une biopsie (Spitz, kératose lichénoïde, mélanome achromique…). Les lignes blanches perpendiculaires brillantes dites « chrysalides », visibles en lumière polarisée, font évoquer un mélanome.

Nouveautés dans les recommandations européennes de prise en charge des carcinomes cutanés

Ketty Peris a présenté la principale nouveauté de l’année dans les carcinomes basocellulaires : l’efficacité du cemiplimab en cas de résistance aux inhibiteurs de la voie Hedgehog.

Pour rappel, le carcinome basocellulaire inopérable (localement avancé ou métastatique) peut être traité efficacement par un inhibiteur de la voie Hedgehog de type sonidegib 200mg/j ou vismodegib 150mg/j, avec une probable meilleure tolérance pour le sonidegib (à confirmer par une étude prospective comparative). En cas de résistance primaire ou secondaire à ces thérapies ciblées, le cemiplimab 350mg intraveineux toutes les 3 semaines, a été récemment démontré comme potentiellement efficace, et est déjà disponible dans certains pays européens (Stratigos AJ et al., Lancet Oncology 2021).

Alex Stratigos a ensuite présenté les nouvelles dans le carcinome épidermoïde (CE).

Il semblerait qu’après la distinction bien admise de CE à faible risque vs haut risque de récidive, une nouvelle classe de CE à très haut risque semble intéressante : >4cm de diamètre, épaisseur >6mm, atteinte au-delà de l’hypoderme, voire jusqu’à l’os, avec métastases en transit, et/ou envahissement périnerveux. Pour ces CE, les marges chirurgicales devraient être plus larges (10mm minimum), l’imagerie indispensable (échographie), et une radiothérapie adjuvante reste conseillée devant tout envahissement périnerveux ou en cas de multiples facteurs de risque.

Il n’existe toujours pas de preuve d’intérêt du ganglion sentinelle, bien que les recommandations américaines le conseillent en cas de CE à très haut risque.

Au stade métastatique ou localement avancé inopérable, le traitement de choix reste l’immunothérapie par anti PD-1 (cemiplimab 350mg/3semaines ou pembrolizumab 200mg/3 semaines) puis en cas d’échec, la chimiothérapie et/ou le cetuximab.

Les futures avancées concerneront probablement l’immunothérapie adjuvante ou néoadjuvante des carcinomes épidermoïdes, les essais cliniques sont en cours (cemiplimab, pembrolizumab).

Marie-Léa Gauci a ensuite rapporté les nouvelles recommandations EADO du carcinome de Merkel, selon la réunion de consensus du 13 juillet 2021 :

La marge recommandée est bien désormais de 1cm (2 autrefois) pour faciliter la rapidité d’exécution de la radiothérapie adjuvante qui doit être débutée dans les 8 semaines suivant la chirurgie.

Le ganglion sentinelle doit être proposé à tout carcinome de Merkel peu importe la taille, et en cas de positivité, une radiothérapie adjuvante ganglionnaire doit être réalisée.

Au stade inopérable, le traitement de choix reste l’avelumab en Europe, puis la chimiothérapie mais si possible plutôt l’inclusion en essai clinique. La radiothérapie a un intérêt également palliatif.

Il n’existe que de très rares données d’efficacité de l’avelumab chez le patient transplanté, cas cliniques uniquement, mais en cas d’hémopathie responsable d’immunodépression, comme dans le CE : il existe de belles réponses.

Philippe Saïag a ensuite mis à jour les recommandations de 2015 concernant le DFSP (dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand).

Très fréquente fusion de COL1A1 ET PDGFbeta, CD34+ (breast : col6a3 PDGFdelta

Le traitement doit privilégier une exérèse du fascia profond, avec des marges latérales de 1 à 1,3cm en chirurgie 3 D ou Mohs (ou 3cm si Mohs impossible), avec marquage CD34 en IHC sur la pièce opératoire.

Du fait des très fréquentes fusions de COL1A1 avec PDGFbeta (ou COL6A3 avec PDGFdelta), l’imatinib peut être efficace et ce même à la dose de 400mg/j, bien tolérée avec la même efficacité que 800mg. Il a un intérêt également parfois en néoadjuvant. Taux de réponse 55,2%, réponses complètes 5,2%.

La surveillance doit être semestrielle 5 ans puis annuelle.

Enfin, Céleste Lebbé a présenté les nouveautés dans le sarcome de Kaposi. Au-delà des recommandations qu’elle avait publiées en 2019 (Lebbe et al., European Journal of Cancer 2019), selon les différents types de sarcomes de Kaposi, elle a rappelé que le meilleur traitement des formes symptomatiques localisées reste la radiothérapie. En cas d’atteinte trop diffuse, la première ligne de traitement systémique reste la chimiothérapie : doxorubicine liposomale pégylée et paclitaxel, 50 à 70% de réponses.

Un nouveau traitement est cependant approuvé aux US depuis peu dans le sarcome de Kaposi : le pomalidomide avec ses 71% de réponse. Il s’agit du même taux de réponse que les 71% décrits sous immunothérapie par pembrolizumab (Delyon J et al., Lancet Oncology 2022).

Voilà pour la première journée. En attendant demain pour la suite, laissez-moi vous informer, car je n’étais pas au courant moi-même, que l’adhésion à l’EADO est gratuite, c’est assez rare pour être signalé, si vous êtes très intéressés par l’oncodermatologie (et cela semble être le cas si vous avez lu jusque là !): https://www.eado.org/about-eado/join-eado/11 

Jour 2 – 22 Avril 2022

Chers amis, pour débuter la deuxième journée de l’EADO, j’ai choisi d’assister aux communications orales sélectionnées, à propos de la prise en charge du mélanome.

Amit ROSHAN a rapporté les résultats de son étude portant sur 925 patients, démontrant l’absence de différence significative de pronostic à 5 ans, à procéder à l’injection du traceur nanocolloïde Tc-99m, la veille ou le jour-même de l’adénectomie du ganglion sentinelle. C’est une bonne nouvelle, car son hypothèse était que peut-être, allonger le délai entre l’injection et la chirurgie favoriserait les faux négatifs par migration du traceur dans un ganglion voisin du vrai sentinelle. Dans que le traceur soit injecté la veille ou le jour-même, le ganglion sentinelle était positif dans 1 cas sur 5.

Terouz PASHA de Cambridge a comparé la valeur prédictive de cette technique du ganglion sentinelle dans un contexte de mélanomes de tête et cou (réseau lymphatique complexe) vs tronc et membres (réseau lymphatique plus simple). Sur les 1080 patients inclus, d’âge médian 59,8 ans, les résultats montrent 3 fois plus de faux négatifs parmi les 147 patients atteints de mélanome de la tête et cou. Un risque de fausse réassurance à garder en « tête », c’est le cas de le dire, dans cette population en particulier.

Cristina MANGAS a ensuite parlé d’effets secondaires de l’immunothérapie, notamment un cas de succès de traitement par omalizumab, anticorps monoclonal ciblant les IgE, pour une pemphigoïde bulleuse immuno-induite, résistante à la corticothérapie et au méthotrexate. Ce traitement ciblé pourrait également être intéressant en cas de syndrome hyperéosinophilique secondaire à l’immunothérapie.

Lukas KRAEHENBUEHL, a quant à lui présenté son étude rétrospective portant sur les patients ayant développé une dermatose bulleuse auto-immune post immunothérapie entre 2005 et 2021 au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Parmi ces dermatoses bulleuses, il distingue 4 entités :

– – pemphigoïde bulleuse, avec immunofluorescence directe (IFD) évocatrice ou présence d’Ac anti BP180/230 (n=36),

– – lichen plan bulleux, avec histologie lichénoïde mais IFD et autoanticorps négatifs (n=8),

– – lichen plan pemphigoïde, avec histologie lichénoïde et IFD ou présence d’Ac anti BP180/230 (n=5),

– – dermatose bulleuse auto-immune de chevauchement (« overlap ») avec présence d’Ac anti BP180/230 et DSG1/DSG3 (n=7)

Sa technique d’immunohistochimie multiplex a mis en évidence un infiltrat immunitaire CD8+ majoré dans les dermatoses lichenoïdes, à proximité de la membrane basale.

Peut-être la présentation la plus audacieuse/innovante de la matinée : An-Sophie VANDER MIJNSBRUGGE a montré des réponses impressionnantes de mélanomes métastatiques au regorafenib, un multikinase inhibiteur bloquant BRAF V600 mais aussi A/B/CRAF sauvages. Son étude rétrospective portait sur 12 patients, en progression après de multiples traitements, traités par 40-80mg/j per os en continu de regorafenib donné à titre gracieux par Bayer (AMM dans le cancer colorectal, le GIST et le carcinome hépatocellulaire). Dans cette population de sombre pronostic, il a été observé 2 réponses partielles (mélanomes mutés NRAS et BRAF V600, en combi avec un anti MEK).

Aleksandar POPOVIC a présenté son étude rétrospective sur 59 patients avec mélanome inopérable ou métastatique, qui confirme le mauvais pronostic des LDH élevés sous immunothérapie. Il invoque l’effet immunosuppresseur propre aux LDH, rapporté par S Daneshmandi et al., Cancers 2019 : un shLDH-A (soit l’inhibition « artificielle » de l’expression de la lactate deshydrogénase A) améliorerait l’efficacité des anti PD-1 dans un modèle de mélanome murin.

La deuxième session du matin concernait les nouveautés dans le champ des kératoses actiniques (KA).

La principale nouveauté de l’année est l’arrivée d’un nouveau traitement topique des KA : La tirbanibuline pommade 1% (Klysiri), 1 application/j, 5 nuits de suite, sur une zone limitée à 25cm2, est désormais approuvée pour les KA du cuir chevelu et du visage. D’après Thomas DIRSCHKA, elle est facile à appliquer, ne coule pas, et induit peu d’effets secondaires. Son mode d’action est l’inhibition de la polymérisation de la tubuline et donc de la mitose, avec 72% de réponse partielle (elle-même définie par une diminution d’au moins 75% des KA cibles, Blauvelt A et al., NEJM 2021).

Ce nouveau traitement « court » est le bienvenu, dans une pathologie où l’observance des traitements longs peut être mise à mal.

Cependant le 5FU topique garde toute sa place en prévention des carcinomes épidermoïdes (MA Weinstock et al., JAMA Dermatol 2018 ; M Jansen et al., NEJM 2019), devant l’imiquimod et la PDT. Bien que classiquement employé à 5%, une nouvelle formulation du 5FU à 4% est disponible depuis 2020 globalement en Europe et 2021 aux Etats-Unis, et est mieux tolérée tout en restant efficace (80% de succès à 4 semaines). Cette nouvelle crème (TolakR) n’est malheureusement pas disponible en France, j’ignore pourquoi.

Thomas DIRSCHKA a souligné que les taux de réponse aux traitements de KA rapportés dans la littérature sont à interpréter au regard du nombre de KA prises pour cibles au départ (zone baseline). Une stratégie pour obtenir un meilleur taux de guérison que le concurrent étant de limiter la superficie de la zone à traiter. Il a par ailleurs partagé son astuce pour pratiquer la daylight PDT (moins douloureuse que la PDT conventionnelle) tout en s’affranchissant des aléas de la météo : la PDT en lumière du jour artificielle (1h de pose, 1 heure d’illumination en intérieur).

Nicole KELLENERS-SMEETS a précisé qu’une KA isolée régresse spontanément dans 15 à 63% des cas, mais ce pourcentage chute à 0% chez les transplantés d’organe. C’est d’autant plus problématique qu’il s’agit d’une population très à risque de KA (risque x250: ils sont 35 à 40% à en présenter dans les 5 ans post transplantation) et de carcinomes épidermoïdes (Carla FERRANDIZ). Verbaliser le caractère « précancéreux » des KA aide à motiver les patients dans leur prévention/traitement.

En prévention chez le patient transplanté, quand il n’est pas possible d’alléger le traitement immunosuppresseur, Ketty PERIS a une préférence pour l’acitrétine 10mg/j plutôt que pour le nicotinamide qui n’a pas encore fait ses preuves dans ce contexte (essais cliniques en cours). Dans les rares cas de champs de cancérisation extrême, résistants aux traitements, la capecitabine per os (500mg x2/j, 1 semaine sur 2 pendant 1 à 3 mois, puis 1000mg x2/j, 2 semaines/cycle de 21 jours) peut être efficace (DM Schauder et al., JAMA Dermatol 2020).

Keynote lecture 5 – Inhibiteurs de checkpoint dans les cancers cutanés hors mélanome (Axel HAUSCHILD)

Plus un cancer est muté dans son ADN, plus il répond à l’immunothérapie par inhibiteurs de checkpoint, ce qui explique le succès des anti PD-1 dans les carcinomes cutanés, classiquement porteurs d’une forte charge mutationnelle, secondaire aux UV. Ainsi, le cemiplimab a démontré son efficacité dans le carcinome épidermoïde (MR Migden et al., NEJM 2018): 47,2% de réponses dont 20% de réponses complètes, et ce de façon rapide et durable. 63,8% des réponses se prolongent après 3,5 ans. Pour ne rien gâcher, ce traitement est bien toléré même chez les personnes âgées.

Aujourd’hui, il s’administre en curatif toutes les 3 semaines 350mg en intraveineux, mais il est à l’étude en sous cutané ou toutes les 4 semaines, ainsi qu’en adjuvant et néoadjuvant. Un essai clinique de phase II est également en cours, associant le cemiplimab au RP1 (virus oncolytique HSV-1 génétiquement modifié) en injection intratumorale. Hors essai clinique, les premières données disponibles chez les immunodéprimés montrent des taux de réponse partielle atteignant 45,5% (0 réponses complètes malheureusement). Environ 50% des transplantés rénaux rejettent leur greffe sous anti PD-1. Afin de réduire ce risque de rejet de greffe, ou encore le risque de poussée de maladie auto-immune pré-existante, un essai de phase 1 est en cours en intra lésionnel. Ce mode d’administration du cemiplimab limiterait la toxicité systémique tout en permettant d’obtenir 71% de réponse complète histologique (10/14 patients).

De façon intéressante, une première ligne d’immunothérapie augmenterait même les taux de réponse au cetuximab en 2e ligne : 54% de réponses post anti PD-1 (JA Marin-Acevedo et al., abstract #9562, ASCO 2021) vs 28% de réponses au cetuximab de 1ere ligne (E Maubec et al., JCO 2012).

Au-delà des carcinomes épidermoïdes, le cemiplimab sera bientôt indiqué en 2e ligne dans le carcinome basocellulaire inopérable ou métastatique, mais cela a déjà été détaillé hier L’avelumab, anti PD-L1, donne quant à lui 47% de réponses dans le carcinome de Merkel en 1ere ligne en vraie vie. L’immunothérapie adjuvante ou néoadjuvante est actuellement étudiée dans cette indication également, premiers résultats attendus pour le congrès de l’ESMO 2022.

De beaux succès thérapeutiques des anti PD-1 ont également été décrits dans les sarcomes pléomorphes dermiques, très mutés également (tout comme les fibroxanthomes atypiques).

Enfin, même dans l’angiosarcome, dont le pronostic à 5 ans est sombre (8-18% de survie), des succès d’immunothérapie (ipi 1mg/kg+ nivo) ont été récemment rapportés, notamment en cas d’atteinte faciale (essai de phase 2, MJ Wagner et al., Journal of Immunother Cancer, 2021).

Keynote lecture 6 – Futurs traitements dans le mélanome métastatique

Olivier MICHIELIN a procédé à une revue des traitements du mélanome d’aujourd’hui et de demain.

Globalement, il préconise de privilégier l’association ipilimumab + nivolumab en première ligne dans le mélanome métastatique. En effet, une résistance acquise aux thérapies ciblées confère une résistance croisée à l’immunothérapie par modification du microenvironnement tumoral (L. HAAS et al., Nature Cancer 2021), d’où l’intérêt de plus en plus démontré de commencer par l’immunothérapie (essais cliniques DREAMseq, SECOMBIT,…) en cas de présence de mutations BRAF., Une 2e génération d’anti CTLA-4, un « probody CytomX» (précurseur d’ipilimumab), arrive du côté de BMS, pour intensifier l’ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps) spécifiquement au niveau de la tumeur, après clivage protéolytique local.

En alternative à l’ipilimumab, assez toxique quand combiné au nivolumab, arrive aussi le relatlimab, inhibiteur de LAG-3 de BMS, nouvelle immunothérapie luttant elle aussi contre l’épuisement lymphocytaire T. Le relatlimab était particulièrement à l’honneur aux congrès de l’ASCO et l’ESMO 2022. Novartis développe son propre anti LAG-3 en parallèle, tandis que Roche a mis au point un anticorps monoclonal bispécifique à la fois anti PD-1 et anti LAG-3, qui a l’avantage d’activer les TILs sans les Tregs (LC Deak, SITC meeting 2019). Autre façon de potentialiser l’immunothérapie, l’agoniste de STING SB11285, visant à stimuler la voie de l’interferon, commence à être testé en administration systémique chez l’humain, avec ou sans atezolizumab.

Côté thérapies ciblées, le naporafenib (LXH254 de Novartis) est un prochain inhibiteur de BRAF et CRAF à l’étude dans le mélanome muté BRAF ou NRAS, résistant à l’immunothérapie.

Côté inhibition de l’angiogénèse, synergique avec l’immunothérapie, le lenvatinib est la thérapie ciblée la plus avancée.

Côté inhibition des neutrophiles infiltrant la tumeur, un inhibiteur d’IL-8 (BMS-986253) est actuellement testé avec le nivolumab (M Simonelli, AACR 2022).

Côté mélanome choroïdien métastatique, réputé très peu muté, le tebentafusp, a désormais sa place en première ligne de traitement systémique (58,5% de survie à 1 an, jamais égalée dans ce contexte). Il s’agit d’une protéine bispécifique permettant de réactiver la réponse lymphocytaire T contre les cellules exprimant la gp100, sous réserve d’un statut HLA-A*02:01 (P Nathan et al., NEJM 2021). Le tebentafusp s’administre de façon hebdomadaire, initialement dans le cadre d’hospitalisations cadrées.

De façon intéressante, même chez les patients non répondeurs, avoir reçu du tebentafusp retarde le décès.

Session « Mélanomes difficiles à traiter »

Hussein TAWBI a traité le sujet des métastases cérébrales. Pour rappel, alors que le mélanome est le cancer qui métastase le plus dans le cerveau, les données d’essais cliniques dans ce contexte sont extrêmement pauvres (seulement 775 patients vs 7939 patients sans atteinte cérébrale). Ce que l’on sait aujourd’hui c’est qu’en cas de corticothérapie visant à réduire les symptômes neurologiques, l’efficacité des thérapies ciblées n’est pas impactée, à l’inverse de l’immunothérapie (anti CTLA-4 ou anti PD-1). Prochainement, un essai de phase 2 associant le relatlimab au nivolumab va bientôt ouvrir pour les patients avec atteinte cérébrale à MD Anderson.

En attendant, à l’instar de l’essai clinique SECOMBIT, proposer 8 semaines de thérapie ciblée avant de passer à l’immunothérapie, le temps de se passer des corticoïdes, pourrait être une piste d’après Hussein TAWBI. La place de la radiothérapie dans la chronologie des traitements reste discutée : des essais cliniques randomisés sont à venir.

Alexander VAN AKKOOI, à qui incombait le sujet des mélanomes à extension loco-régionale avancée, a rappelé l’intérêt de la technique du membre perfusé isolé (« ILP ») en cas de résistance à l’immunothérapie et d’extension limitée à un membre. Cette technique est souvent « oubliée » dans les centres où elle n’est pas pratiquée.

Et voilà pour mon résumé de la 2e journée de l’EADO à Séville, que j’ai trouvée très riche. J’espère que vous aussi ! Je vous remercie d’avoir lu jusqu’ici et je vous dis à demain pour la suite !

Jour 3 – 23 Avril 2022

Chers amis,

Voici donc venu le 3e et dernier jour du congrès de l’EADO 2022.

J’ai commencé par la session des communications libres en recherche génétique ou épidémiologique des cancers cutanés.

Mercè Grau-Pérez a présenté son étude sur les disparités d’incidence de mélanome sur une île des Canaries (Gran Canaria), avec certaines zones électives de l’île affectées de 2 à 7 fois plus de mélanomes que les taux attendus par rapport à une population du même âge (zone Nord-Est en particulier, entre 2007 et 2018).

Les disparités d’accès aux soins pourraient partiellement expliquer cela, mais ne sont pas une raison suffisante. Une prédisposition génétique liée au faible brassage, ou la pollution connue des eaux souterraines locales au radon/sulfates, pourraient être en causes.

Penny Lovat de Newcastle a montré l’intérêt pronostic d’un marquage combiné (par immunohistochimie) de l’expression d’AMBRA1 et de la loricrine, dans l’épiderme sus jacent aux mélanomes non ulcérés de stade I/II. Elle a montré que la perte de ces protéines est associée à un mauvais pronostic, indépendamment de l’indice de Breslow. Ce marquage a l’avantage d’être simple et peu côuteux. La physiopathologie de ce phénomène est expliquée dans sa publication récente: c’est la sécretion de TFGb2 par le mélanome qui diminue l’expression d’AMBRA1 et de la loricrine par l’épiderme avoisinant (I Cosgarea et al., BJD 2022).

Georg Lodde a quant à lui comparé le profil clinico-génétique des « super répondeurs à l’immunothérapie» (dans une cohorte de patients traités pour mélanome métastatique, il s’agit des répondeurs dès 3 mois, soit 8% des patients traités) vs non répondeurs. Les super répondeurs avaient un meilleur état général, avec moins de métastases en début de traitement. Leurs mélanomes primitifs étaient moins souvent ulcérés, et exprimaient plus fréquemment PD-L1 dans plus de 5% des cellules de leur mélanome. Sur le plan génétique, ils étaient souvent mutés NF1 et/ou dans le promoteur de TERT. Leur charge mutationnelle tumorale était plus élevée que celle des non répondeurs (>10 mutations/Mb d’ADN), ce qui confirme les données de la littérature (L Dousset, F Poizeau et al., JCO PO 2021). Sans surprise, ces « super réponses » sont durables et se traduisent en survie globale allongée.

Robert Stassen a rapporté l’expérience d’utilisation du test prédictif « ClinicoPathological-GEP » (Skyline Dx) en vue de prioriser les opérations de ganglions sentinelles pendant la période covid, dans son centre. Ce test, prenant en compte l’âge au diagnostic de mélanome, le Breslow, et le profil d’expression de 8 gènes (MLANA, ITGB3, LOXL4, SERPINE2, PLAT, GDF15, TGFBR1, IL8), a été validé dans plusieurs cohortes indépendantes (D Bellomo et al, JCO PO 2020).

La faisabilité était bonne mais le process gagnerait à être plus rapide. Parmi les patients testés qui ont quand même eu la procédure du ganglion sentinelle (n=148/176 patients testés), la sensibilité était de 93,3%, la spécificité de 42,5%, la valeur prédictive négative de 96,4% et la valeur prédictive positive de 28%. Parmi les 3/148 patients faux négatifs, 2 avaient une micrométastase dans leur ganglion sentinell

Neel Maria Helvind a enfin rapporté les résultats d’une étude de cohorte nationale danoise de mélanomes. Les stades IIIA étaient de meilleur pronostic que les IIB et IIC : elle proposait donc peut-être d’alléger leur surveillance. Les stades IIB, IIC et IV affectaient des patients plus âgés, avec plus de comorbidités.

Nouvelles approches diagnostiques en oncodermatologie

Giovanni Pellacani, Salvador Gonzalez et Julia Welzel ont l’un après l’autre recommandé la microscopie confocale +/- tomographie par cohérence optique (« OCT ») pour affiner le diagnostic les carcinomes/mélanomes douteux. Ils ont présenté quelques cas cliniques où ni la clinique ni la dermoscopie ne permettaient de trancher. A noter qu’un microscope confocal « lowcost » existe depuis peu, compatible avec smartphone (Curiel-Lewandrowski, C. et al., JAAD 2021, pour 6000 US dollars, et un poids d’1kg).

Julia Welzel a cité le « projet OCTOLAB », novateur, intégrant un laser à l’appareil OCT pour coupler diagnostic et traitement.

Session soins de support/soins palliatifs

Peter Arenberger a rappelé que les soins de supports devraient être mis en place dès l’entrée en phase métastatique (voire dès le diagnostic de cancer). Ils jouent un rôle dans le maintien de la qualité de vie mais peut-être aussi dans l’allongement de la survie globale. Les soins de support comportent, au-delà de la prise en charge de la douleur, un accompagnement psychologique, nutritionnel, fonctionnel (activité physique), voire spirituel. Ils se diversifient avec la musicothérapie, la médiation… De mon point de vue, tout médecin devrait être sensibilisé à une telle prise en charge holistique.

Prise en charge palliative n’est pas forcément synonyme d’arrêt de tout traitement anti-cancéreux. Même après progression sous immunothérapie, il pourrait y avoir un intérêt à continuer l’immunothérapie (analyse rétrospective des données de 2 essais cliniques de phase 3 Checkmate 066 et Checkmate 067, avec nivolumab, G. Long et al., JAMA Oncology 2017). De même, après une certaine pause de thérapies ciblées, celles-ci sont souvent à nouveau actives.

La radiothérapie, la cryochirurgie, voire la chimiothérapie locale (par exemple du methotrexate intratumoral dans le carcinome épidermoïde, cité par Lidija Kandolf Sekulovic) peuvent aider en cas d’échec des traitements systémiques.

Monika Arenbergerova a parlé des effets secondaires propres aux inhibiteurs de Hedgehog (crampes, alopécie, dysgueusie), qui peuvent nettement altérer la qualité de vie: le plus efficace est de proposer le traitement de façon discontinue. Mais elle recommande aussi :

-pour les crampes de boire beaucoup (2 à 2,5L/j), de supplémenter en magnésium, voire de traiter par Amlodipine 10mg/j, 8 semaines (cela diminue la fréquence mais pas l’intensité des crampes selon M Ally et al., JAMA Dermatology 2015)

-pour l’alopécie, du minoxidil 2-5%

En cas d’échec, possibilité d’essai d’immunothérapie anti PD-1, puis si besoin de proposer à nouveau la thérapie ciblée.

Zeljko Mijuskovic a pour finir parlé des traitements symptomatiques. Pour la fatigue, qui se mesure à l’aide du score « fatigue NRS » (numeric rating scale), il recommande des exercices doux (marche 5km/h, vélo d’appartement…) sauf bien sûr en cas de cachexie. Tous les psychostimulants sont déconseillés, hormis peut-être les corticoïdes. Il ne recommande pas tout ce qui est L-carnitine, coenzyme Q10, gingseng, guarana… Une prise en charge psychosociale est par contre conseillée, pour le patient comme ses proches. La méditation pleine conscience, le yoga, l’acuponcture peuvent faire du bien.

Et voilà pour cette dernière journée de l’EADO ! Je remercie Géraldine Fleury de Bioderma de m’avoir fait confiance cette année encore pour ces résumés.

Ce fut un congrès très studieux pour moi, je n’ai pas vu grand-chose de Séville, mais j’espère que ces compte-rendus pourront vous être utiles, ce sera une belle récompense !

A bientôt j’espère !